Dados do Trabalho

Título

AVALIAÇÃO IN VITRO E IN VIVO DO EFEITO ANTI-Trypanosoma cruzi DE COMPLEXOS DE RUTÊNIO CONTENDO 1H-INDAZOL

Introdução

A negligenciada doença de Chagas é um grave problema de saúde pública, cujo agente etiológico é o Trypanosoma cruzi. O benzonidazol e o nifurtimox, disponíveis para o tratamento, tem eficácia apenas na fase aguda da doença. Em adição, o uso prolongado de ambos está atrelado a diversos eventos adversos. Nesse cenário, os complexos de rutênio contendo o ligante 1H-indazol são potenciais candidatos para o tratamento da doença de Chagas.

Objetivo (s)

Avaliar in vitro e in vivo a atividade anti-T. cruzi dos complexos metálicos cis-[RuCl2(phen)2] (FOR020), cis-[RuCl(indz)(phen)2]+PF6- (FOR022) e cis-[Ru(indz)2(phen)2]2+(PF6-)2 (FOR0E2). 

Material e Métodos

A avaliação da citotoxicidade foi realizada nas linhagens H9c2 e MRC5 utilizando o método colorimétrico AlamarBlue. A atividade tripanocida foi avaliada a partir da contagem em câmara de Neubauer das formas tripomastigotas viáveis (cepa Y). Ademais, foram realizados ensaios de microscopia eletrônica e marcações com Rodamina123 (despolarização mitocondrial) e MitoSox (produção de superóxido mitocondrial) por citometria de fluxo, utilizando tripomastigotas tratados com o complexo FOR0E2. Por fim, a atividade tripanocida do complexo FOR0E2 foi determinada em modelo murino de infecção chagásica aguda. O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Uso de Animais – Fiocruz-BA (016/2023).

Resultados e Conclusão

Dos complexos avaliados, o FOR0E2 apresentou o melhor perfil de atividade tripanocida. O complexo FOR0E2 inibiu de maneira seletiva a viabilidade de formas tripomastigotas de T. cruzi (CI50 = 0,3 μM), demonstrando maior atividade tripanocida do que o benzonidazol (CI50 = 12,5 μM). Nessas formas evolutivas, o tratamento induziu alterações na superfície parasitária (retração do corpo celular e deformação flagelar) e promoveu desorganização intracelular (danos na rede kDNA e degeneração mitocondrial). Em adição, o complexo demonstrou significativa (p < 0,05) despolarização mitocondrial e elevação na produção de superóxido mitocondrial, apontando a organela como alvo-chave. Por fim, em modelo de infecção aguda o complexo FOR0E2 (20 mg/Kg) reduziu de forma significativa (33,2%; p < 0,05) a parasitemia. Em suma, identificamos o complexo FOR0E2, um agente anti-T. cruzi, que destrói o T. cruzi, tendo a mitocôndria como alvo, através da indução de stress oxidativo.  

Palavras Chave

1H-indazol; Complexos de rutênio; Doença de Chagas; T. cruzi.