Dados do Trabalho

Título

ANCORAGEM MOLECULAR EM LARGA ESCALA DE COMPOSTOS NATURAIS COM POTENCIAL ANTI-Leishmania

Introdução

As infecções por Leishmania representam um problema de saúde global. Os principais medicamentos para o tratamento das leishmanioses são os antimoniais pentavalentes, excessivamente tóxicos e associados a altas taxas de falha terapêutica em certas áreas endêmicas das Américas. A análise computacional de compostos naturais em grande escala de ancoragem pode levar ao desenvolvimento de novos medicamentos, o que é fundamental na Amazônia, região rica em diversidade de patógenos, mas também de produtos naturais. 

Objetivo (s)

Prospectar compostos químicos com potencial anti-Leishmania para quatro alvos de importância terapêutica: Transportador ABC, Calpaína, DYRK-1A e GSK-3 de Leishmania. 

Material e Métodos

Procedeu-se a modelagem dos alvos moleculares pelo método multitemplate (MODELLER v9.24) e posterior validação (Procheck). Utilizou-se o programa Raccoon v2 para preparo dos alvos moleculares e ligantes e o Autodock Tools com as dimensões de 30 nm cúbicos para determinar o centro de caixa. Realizou-se então a ancoragem de compostos de origem natural do catálogo ZINC Database (187.120) com uso do QVina 2.1. Após o ranqueamento do top 0,1% das melhores energias de Gibbs, realizou-se a avaliação dos ligantes com melhores energias para os parâmetros ADME (RDKit). Finalmente, classificaram-se os compostos validados pela análise dos parâmetros ADME quanto à sua natureza (webserver NPClassifier v1.5).

Resultados e Conclusão

Para cada um dos alvos moleculares, foram selecionados os 0,1% melhores compostos (187). Após a análise dos parâmetros ADME, foram validados 09 compostos com energias de -13,9 kcal/mol a -15,6 kcal/mol para Transportador ABC, 17 compostos com energia entre -10,2 kcal/mol a -10,6 kcal/mol para Calpaína, 10 compostos com energia de -12,9 kcal/mol a -12,8 kcal/mol para DYRK-1A e 10 compostos com energia entre -12,1 kcal/mol e -12,2 kcal/mol para GSK-3. Foram encontrados 06 compostos repetidos em mais de um alvo, totalizando 41, agrupados em 16 classes químicas. A prospecção de compostos com potencial anti-Leishmania para o Transportador ABC, Calpaína, DYRK-1A e GSK-3 de Leishmania selecionou ligantes promissores, com alta afinidade para esses alvos, os quais serão testados experimentalmente in vitro e in vivo. Os achados oferecem uma nova perspectiva para o desenvolvimento de terapias contra a leishmaniose. Destaca-se a importância da diversidade química disponível na Amazônia.  

Palavras Chave

Ancoragem molecular; compostos químicos; anti-Leishmania