Dados do Trabalho

Título

Efeito biológico de novos análogos de 1-aril-4-(2-imidazolin-2-il)-1H-1,2,3-triazol contra Trypanosoma cruzi.

Introdução

A doença de Chagas (DC), causada pelo agente etiológico Trypanosoma cruzi, afeta 6-7 milhões de indivíduos no mundo, com aproximadamente 12 mil mortes ao ano. No Brasil, esta doença silenciosa, que atinge principalmente a população de alta vulnerabilidade socioeconômica, está entre as doenças negligenciadas com maior taxa de morte.  As limitações de eficácia e tolerabilidade dos medicamentos atualmente disponíveis na clínica, benzonidazol e nifurtimox, incentiva a busca por novos fármacos mais efetivos e seguros.

Objetivo (s)

Na tentativa de identificar novos candidatos potencialmente ativos contra T. cruzi, nosso grupo de pesquisa tem investido na otimização de estruturas híbridas a base de pirazol e triazol.

Material e Métodos

Neste estudo, 15 derivados inéditos do sistema 1,2,3-triazol-imidazolina, séries 1(a-k) e 2(a-d), foram analisadas quanto a atividade antiparasitária e biodisponibilidade oral, empregando a triagem fenotípica e ferramentas computacionais, respectivamente. T. cruzi Dm28c geneticamente modificado para expressar luciferase (Dm28c-Luc) foi utilizado nos ensaios in vitro. A toxicidade dos novos análogos foi determinada em células Vero tratadas com os diferentes análogos em ampla faixa de concentração (15 – 500 µM). O kit CellTiter-Glo (luminescente) foi usado para determinar a viabilidade celular com base nos níveis de ATP.

Resultados e Conclusão

As análises das propriedades físico-químicas, utilizando os programas DataWarrior e SwissADME, revelaram que os análogos de triazol-imidazolina atendem aos critérios da regra de Lipinski, com predição de biodisponibilidade oral. Os derivados de 1,2,3-triazol-imidazolina não apresentaram efeito tóxico sobre células Vero (CC50 >500 µM). Entre os derivados testados sobre as formas clinicamente relevantes, destaca-se o análogo 1b com atividade contra tripomastigotas (IC50 = 2,79 ± 0,20 µM) e amastigotas intracelulares (IC50 = 16,46 ± 3,61 µM), índice de seletividade (IS) maior que 30 e potência (pIC50) igual a 4,78. A análise de potencial lipofílico molecular revelou domínios hidrofóbicos e hidrofílicos na molécula, que podem favorecer a interação com seu alvo molecular. Este estudo tem a proposta de avançar com a identificação do alvo molecular e o mecanismo de ação do análogo 1b e prosseguir com a síntese de novos derivados, visando melhorar a atividade antiparasitária.

Palavras Chave

Trypanosoma cruzi; triazol; atividade biológica