Dados do Trabalho

Título

ANCORAGEM MOLECULAR EM LARGA ESCALA PARA MOLÉCULAS COM ATIVIDADE ANTIPROLIFERATIVA EM CÂNCER GÁSTRICO

Introdução

O câncer gástrico (CG) é a quarta neoplasia mais comum diagnosticada mundialmente, com incidência de 1,1 milhão de casos  ao ano e alta taxa de mortalidade (800.000/ano). Na capital do estado do Pará, Belém, é o segundo tipo de câncer mais frequente. Pesquisas recentes destacam a importância da terapia com inibidores da proteína CDC25B na redução da proliferação, migração e invasão celular. A estratégia computacional de ancoragem molecular em larga escala é essencial ao desenvolvimento de novos medicamentos para o CG pelo potencial de predizer as melhores interações entre ligantes e o receptor (CDC25B), o que permite triar os melhores ligantes para testes in vitro e in vivo.

Objetivo (s)

Analisar ligantes inibidores da fosfatase CDC25B por meio de ancoragem molecular.

Material e Métodos

Procedeu-se a modelagem comparativa multitemplate (Modeller v10.5) para gerar uma estrutura tridimensional da proteína CDC25B, posteriormente validada (Procheck v2.3). Sucedeu a preparação da proteína-alvo e dos ligantes (Raccoon v2), com tamanho de caixa de 30 nm³ e demais parâmetros da ancoragem definidos no programa Autodock Tools. Utilizou-se o ZINC database (https://zinc.docking.org/), com 187.120 moléculas de origem natural. Realizou-se ancoragem molecular, triagem dos ligantes com as melhores energias de Gibbs (top 0,1%), análise dos parâmetros ADME (RDKit) e das interações das moléculas triadas (Ligplot+ v 2.2). Após tratamento dos dados procedeu-se a análise da distribuição de energias (biblioteca Seaborn v0.13.2 em Python e biblioteca ggplot2 v2021.09.0 em R).

Resultados e Conclusão

O gráfico de Ramachandran da estrutura modelada (CDC25B) evidenciou 93,6% dos resíduos de aminoácidos nas regiões mais favoráveis, um valor superior se comparado aos modelos cristalográficos 4wh7 (91,7%), 4wh9 (91,0%) e 1cws (89,8%), o que representa alta qualidade e confiabilidade do modelo gerado. A analise dos parametros ADME para os 187 ligantes com melhores energias (top 0,1%), demonstrou que 32 moléculas atenderam às restrições farmacocineticas exigidas para drogabilidade oral e apresentaram energias de Gibbs na faixa de -9,4 kcal/mol a -10,1 kcal/mol. As 32 moléculas naturais triadas por ancoragem molecular em larga escala possuem potencial farmacológico e exibem melhores energias de ligação quando comparadas aos fármacos atualmente utilizados contra o CG, mas ainda precisam ser avaliadas experimentalmente in vitro e in vivo.

Palavras Chave

Câncer Gástrico; Modelagem Computacional; Ancoragem molecular.