Dados do Trabalho

Título

Atividade antileishmania do itraconazol (Sporanox®) e do fluconazol (Zoltec®) em Leishmania spp.: estudos in silico e in vitro para reposicionamento de medicamento

Introdução

As Doenças Tropicais Negligenciadas (DTNs) são predominantes em países e territórios de clima tropical, onde a pobreza e a desigualdade estão presentes. Com relação aos tratamentos convencionais para a LT, o Ministério da Saúde recomenda o uso de antimoniato de meglumina, anfotericina B e isetionato de pentamidina. Entretanto, são terapias limitadas, o que leva à busca por novos tratamentos e eficazes. O reposicionamento de medicamentos, como o uso dos antifúngicos itraconazol e fluconazol, é uma estratégia promissora, reduzindo os custos e acelerando o desenvolvimento para a validação de uma nova farmacoterapia.

Objetivo (s)

Investigar a atividade antileishmania e o perfil de citotoxicidade dos antifúngicos itraconazol (Sporanox®) e fluconazol (Zoltec®) por meio de estudos in silico e in vitro, a fim de indicar um possível candidato terapêutico alternativo e/ou complementar para a Leishmaniose Tegumentar.

Material e Métodos

Os antifúngicos foram submetidos ao ensaio in silico usando DrugBank, Marvin Sketch e ADMETox para prever a atividade biológica e a toxicidade. Essas substâncias foram submetidas ao ensaio in vitro contra as formas promastigotas de Leishmania amazonensis e Leishmania guyanensis, com a finalidade de selecionar a amostra mais ativa. Além do estudo de citotoxicidade usando macrófagos murinos extraídos de camundongos BALB/c (CEUA nº170/2022). O controle positivo foi Pentacarinat® e o controle negativo foi o DMSO 1% (Dimetilsulfóxido/Merck). As placas de bioensaio foram incubadas em uma estufa a 25°C, de 24 a 72 horas. Os ensaios foram realizados em triplicata e a média do número de células vivas foi utilizada para calcular os valores de IC50. Para a determinação da multiplicação das células parasitárias foi utilizado o software GraphPad Prism 8.0.

Resultados e Conclusão

Os resultados in silico mostraram uma inibição da CYP51 (14-α esterol desmetilase) pelos compostos triazólico, crucial para a síntese de ergosterol em fungos e alguns protozoários. No estudo in vitro, o itraconazol se mostrou promissor contra L. amazonensis e L. guyanensis com IC50 de 43 e 54 µg mL-1. Contudo, o fluconazol é preferencialmente eficaz contra L. amazonensis com IC50 de 6 µg mL-1 em 72 horas. Nenhum dos dois antifúngicos mostraram perfil citotóxico em macrófagos peritoneais murinos. Sumarizando, pesquisas futuras devem aprofundar os estudos com os triazólicos com potencial farmacoterapêutico para a LT.

Palavras Chave

Doença tropical negligenciada; Leishmaniose Tegumentar; Ensaios biológicos; reposição de medicamentos; triazóis