Dados do Trabalho

Título

Avaliação da atividade antimicrobiana in vitro e parâmetros farmacocinéticos in sílico de derivados de isoniazida

Introdução

O longo período de tratamento da tuberculose (TB), doença causada pelo Mycobacterium tuberculosis (Mtb), pode dificultar a adesão dos pacientes, culminando em casos de abandono da terapia. A isoniazida (INH) é um dos principais fármacos antituberculose, e a resistência bacteriana a este antimicrobiano causa prejuízos na sua eficácia. Diante disso, a síntese de análogos da INH, para restaurar sua atividade, torna-se um estudo promissor para alternativas farmacológicas no tratamento da TB. 

Objetivo (s)

Avaliar parâmetros farmacocinéticos de toxicidade in sílico e a atividade antimicrobiana in vitro de 11 derivados de INH (denominados:1,3,5,6,8,9,10,11,12,13, e 16), em Mtb.

Material e Métodos

A análise in sílico dos parâmetros de absorção, distribuição, metabolismo e excreção dos derivados de INH, foi realizada no software SwissADME. Com valores de Topological Polar Surface Area (TPSA), foi possível prever a porcentagem de absorção gastrointestinal (%ABS) de cada derivado, utilizando a fórmula %ABS = 109 - 0,345 × TPSA. A análise in vitro utilizou o método Resazurin Microtiter Plate Assay (REMA) para determinar a concentração inibitória mínima (CIM) na cepa de referência de Mtb H37Rv. 

Resultados e Conclusão

A análise in sílico, realizada com INH e os 11 derivados, apresentou resultados segundo as regras de Lipinski, seguindo os parâmetros físico-químicos do peso molecular ≤500, aceptores de ligação de hidrogênio ≤10, doadores de ligação de hidrogênio ≤5 e LogP ≤5. O derivado 12 e o fármaco INH não inibem o complexo P450, enzimas responsáveis pelo metabolismo de diversos medicamentos, incluindo os antiretrovirais. Portanto, não alterariam a concentração plasmática de outros fármacos administrados simultaneamente. Os compostos 1,5,8,9,10,11,13 e 16 inibiram a isoforma CYP1A2, o derivado 3 inibiu as isoformas CYP1A2 e CYP2C19 e o derivado 6 inibiu todas as enzimas analisadas. A %ABS da INH foi de 85% e os derivados variou entre (80,5 - 90,2%), indicando alta probabilidade de absorção pelo intestino, que favorece a administração por via oral. Os derivados 1,5,6,11,12,13,16 conseguem atravessar a barreira hematoencefálica, podendo ser uma opção para tratamento de meningite tuberculosa. Tanto a INH quanto os compostos apresentaram solubilidade em água e apenas o 6 foi pouco solúvel. Ao testar a atividade anti-Mtb, a  CIM dos derivados de INH foi de (0,01 - 2 µg/mL), comparada ao fármaco de referência INH 0,078µg/mL. Esses resultados contribuem para seleção previa para moléculas promissoras antes de realizar testes in vivo.

Palavras Chave

Tuberculose; isoniazida; Técnicas in vitro; Terapêutica