Dados do Trabalho

Título

AVALIAÇÃO DA POTÊNCIA DE DERIVADOS DE CLOROQUINA CONTRA CEPAS SENSÍVEIS E RESISTENTES DE P. FALCIPARUM IN VITRO

Introdução

A malária é uma doença parasitária grave, caracterizada por sua alta taxa de mortalidade e morbidade, representando um significativo problema de saúde pública com impacto socioeconômico. O controle da malária enfrenta desafios devido à dificuldade no combate ao vetor e à rápida disseminação de linhagens de parasitos resistentes aos antimaláricos convencionais. O surgimento de resistência compromete a eficácia dos tratamentos atuais, tornando a luta contra a malária um desafio cada vez mais complexo, sendo de extrema importância a busca por novos candidatos a antimaláricos potentes, de baixo custo e não tóxico ao hospedeiro vertebrado.

Objetivo (s)

Avaliar a atividade antiplasmodial e o alvo de ação contra estágios assexuados sanguíneos de 8 novos análogos de cloroquina, utilizando cepa de Plasmodium falciparum sensível e resistente aos antimaláricos atuais.

Material e Métodos

Realizamos a avaliação citotóxica, a partir do método de rezarsurina, utilizando linhagens celulares de hepatoma humano (HepG2) e rim embrionário (HEK-293). Em seguida, realizamos ensaios in vitro para determinar o IC50 dos novos compostos contra as cepas de P. falciparum 3D7 (sensível), Dd2, K1 e SB1 (resistentes), utilizando o ensaio de SBYR Green I. Após essa fase, examinamos o mecanismo de resistência dos novos análogos de CQ na presença do verapamil, um inibidor de bombas de efluxo de P. falciparum e que está relacionada a resistência aos antimaláricos. Posteriormente, identificamos o vacúolo digestivo de P. falciparum como alvo intracelular dos novos compostos, utilizamos o marcador fluorescente Acridine Orange (AO). Em sequência, selecionamos os compostos 1, 2, 6 e 7 e realizamos ensaios ex vivo contra isolados de campo com P. falciparum e P. vivax circulantes na região amazônica brasileira.

Resultados e Conclusão

Os compostos não se mostraram tóxicos para as células HepG2 e HEK-293. Os compostos 6 e CEQ foram os mais potentes in vitro, apresentando IC50 de 7 nM e 15 nM, respectivamente, contra a cepa 3D7. Frente às cepas resistentes, os  mais potentes foram CEQ e 1 (cepa Dd2) com o IC50 de 30 nM e 75 nM, respectivamente, para a cepa K1, os  mais potentes foram 5, 7 e 8 com IC50 de 33 nM à 81 nM e para a cepa SB1 os compostos testados  1, 2 e 3 se mostraram potentes com IC50 de 10 nM a 89 nM.Os compostos 1, 2, 5, 7 e 8, não apresentaram IRC nos ensaios in vitro com valores de IRC <5. Esta nova classe de análogos de cloroquina apresentou resultados promissores in vitro.

Palavras Chave

antimaláricos; resistência malária; Plasmodium falciparum; Plasmodium vivax; desenvolvimento de fármacos.