Dados do Trabalho

Título

Análise da atividade de novos híbridos de pirazol-tiadiazol contra Trypanosoma cruzi.

Introdução

A doença de Chagas, causada pelo agente etiológico Trypanosoma cruzi, impacta principalmente a população desfavorecida socioeconomicamente. Esta doença negligenciada, e atualmente globalizada, carece de terapia medicamentosa inovadora e segura. Os medicamentos disponíveis, benzonidazol (Bz) e nifurtimox (Nif), têm mais de cinquenta anos, e possuem eficácia limitada, além de apresentarem efeitos adversos graves, destacando a necessidade de novas alternativas terapêuticas. Os ensaios clínicos realizados nas últimas décadas apresentaram resultados insatisfatórios, com falha terapêutica e baixa tolerabilidade de candidatos promissores. 

Objetivo (s)

Neste estudo, duas novas séries de pirazol-tiadiazol foram avaliadas quanto à atividade anti-T. cruzi, afim de identificar novos fármacos com potencial para eliminar este parasito.

Material e Métodos

Abordagens computacionais foram usadas para avaliar as propriedades físico-químicas e farmacocinéticas. O perfil de toxicidade e atividade antiparasitária foi avaliado em modelos de cultivo 2D e 3D, utilizando células Vero e culturas primárias de células musculares cardíacas (CEUA L017-2022-A2). A microscopia eletrônica de varredura (MEV) foi empregada para avaliar alterações ultraestruturais. 

Resultados e Conclusão

Os resultados revelaram que os análogos de pirazol-tiadiazol não apresentam citotoxicidade em células Vero (CC50 >500 µM). Os análogos 1c (IC50 = 13,54 ± 4,47 µM) e 2k (IC50 = 10,37 ± 1,21 µM) foram os mais ativos contra amastigotas intracelulares, com índice de seletividade (IS) maior que 30. O derivado 1c (IC50 = 21,71 ± 2,94 µM) também apresentou atividade contra tripomastigotas, sendo o destacamento do flagelo do corpo do parasito um efeito predominante a nível ultraestrutural. Os análogos apresentaram boa biodisponibilidade oral e perfil farmacocinético (ADMET) favorável. O análogo 2k exibiu potente atividade antiparasitária e redução significativa na carga parasitária em microtecido cardíaco 3D, célula alvo de infecção por T. cruzi. Embora 2k tenha reduzido potencialmente a carga parasitária no ensaio de washout, não impediu a recrudescência do parasito. A combinação dos análogos 1c e 2k com Bz revelou uma interação aditiva, que pode levar a resultados clínicos favoráveis. Nosso conjunto de dados demonstra o potencial antiparasitário dos derivados de pirazol-tiadiazol e incentiva o planejamento de novos compostos utilizando novas estratégias de otimização.

Palavras Chave

Trypanosoma cruzi; Doença de Chagas; pirazol; tiadiazol; Microtecido cardíaco 3D.