Dados do Trabalho

Título

Análogos da L-glutamina como potenciais inibidores da enzima inosina monofosfato desidrogenase de Cryptosporidium parvum

Introdução

A criptosporidiose é uma zoonose causada por protozoários do gênero Cryptosporidium e uma das espécies que mais comumente infecta o homem é o C. parvum. É uma doença diarreica que acomete principalmente crianças e indivíduos imunocomprometidos cujo único tratamento disponível é o fármaco nitazoxanida (NTZ), no qual apresenta eficácia moderada em pacientes HIV/AIDS. Nesse contexto, a descoberta de alternativas terapêuticas para tratamento da criptosporidiose se faz necessária

Objetivo (s)

O objetivo deste trabalho foi avaliar in silico a potencial atividade inibitória de compostos derivados da L-glutamina contra a biomacromolécula alvo inosina monofosfato desidrogenase de C. parvum (CpIMPDH). 

Material e Métodos

As estruturas químicas de compostos análogos da L-glutamina (n=69) foram obtidas na biblioteca pública The Brazilian Compound Library (BraCoLi). A modelagem comparativa foi realizada entre a sequência de aminoácidos da CpIMPDH e sequências ortólogas de diferentes organismos usando o software Modeller v.10.5. O docking molecular foi realizado no software Autodock Vina v.1.2.0. Como controle positivo foram utilizados ribavirina e mizoribina, conhecidos inibidores da IMPDH. As análises de predição da atividade biológica e dos parâmetros farmacocinéticos in silico foram realizadas nas plataformas Way2Drug (valor de Pa>0,3) e pkCSM Pharmacokinetics, respectivamente.

Resultados e Conclusão

O modelo construído demonstrou que 97% dos resíduos de aminoácidos se encontram em regiões favoráveis e que 99% deles se encontram em regiões aceitáveis. Resultados preliminares do docking molecular mostraram que pelo menos seis compostos derivados da L-glutamina possuem potencial para inibirem a enzima CpIMPDH, demonstrando uma afinidade global média entre -8,58 e -7,74 Kcal/mol, valores maiores quando comparados com inibidores conhecidos da IMPDH (ribavirina -6,85 e mizoribina -6,59 Kcal/mol). Além disso, os seis compostos apresentaram ligações do tipo de hidrogênio com os aminoácidos ácido aspártico na posição 252 e cisteína 219, importantes resíduos do sítio catalítico da CpIMPDH. Nas análises farmacocinéticas e de toxicidade in silico, todos os compostos demonstraram potencial em atravessar membranas e boa biodisponibilidade oral. Entretanto, cinco compostos mostraram serem potencialmente hepatotóxicos. Apenas um composto mostrou potencial atividade antiparasitária. Dentre os 69 compostos derivados da L-glutamina analisados, seis se apresentaram como bons candidatos a testes in vitro com C. parvum.

Palavras Chave

Cryptosporidium parvum; inosina fosfato desidrogenase; modelagem comparativa; docking molecular