Dados do Trabalho

Título

Atividade biológica de inibidores de anidrase carbônica contra Trypanosoma cruzi

Introdução

A doença de Chagas (DC), causada por Trypanosoma cruzi, é uma doença silenciosa que acarreta alta morbidade, mortalidade e prejuízos socioeconômicos. Os dois únicos medicamentos disponíveis para o tratamento da DC (Benzonidazol e Nifurtimox) apresentam baixa eficácia na fase crônica da doença e efeitos adversos que podem levar a descontinuidade do tratamento. Os potenciais candidatos que avançaram para os ensaios clínicos de fase II apresentaram falha terapêutica ou baixa tolerabilidade. Assim, destaca-se a urgência na busca de novos fármacos efetivos e seguros. As anidrases carbônicas (ACs, EC 4.2.1.1) têm sido reconhecidas como importantes alvos para medicamentos ao longo dos anos, com efeitos farmacológicos demonstrados por seus inibidores e ativadores, inclusive para Trypanosoma cruzi.

Objetivo (s)

Este estudo visa avaliar a atividade antiparasitária de inibidores de anidrase carbônica de T. cruzi. 

Material e Métodos

Abordagens in silico foram empregadas para predição das propriedades físico-químicas e farmacocinéticas dos inibidores de TcAC. A triagem fenotípica foi realizada contra tripomastigotas e amastigotas intracelulares, utilizando T. cruzi Dm28c geneticamente modificado para expressão de luciferase (Dm28c-Luc; CQB105/99). O perfil de toxicidade dos inibidores de TcAC foi determinado pela viabilidade celular utilizando o Kit CellTiter Glo ®.

Resultados e Conclusão

As análises computacionais revelaram que os inibidores de TcAC apresentam predição de biodisponibilidade oral. Baixa toxicidade dos TcACs foi evidenciada em células Vero (CC50 > 300 µM), com exceção de 1e e 1f (CC50 < 62,5 µM). Os derivados 1e (IC50 = 53,97 ± 4,97 µM) e 1f (IC50 = 6,56 ± 1,77 µM) foram os mais ativos contra tripomastigotas. Quanto ao efeito contra amastigotas intracelulares, destacam-se os derivados 1f (IC50 = 4,16 ± 0,95 µM), 1k (IC50 = 6,98 ± 2,17 µM), 1m (IC50 = 3,69 ± 0,89 µM) e 1x (IC50 = 2,81 ± 0,30 µM) com atividade similar ao Bz.  Estes derivados são apontados no mapa de relação estrutura-atividade como cliff generator, com diferenças estruturais que potencializam a atividade antiparasitária. Dentre os derivados mais ativos, 1k e 1m foram selecionados como promissores por apresentarem potência (pIC50) similar ao Bz e elevados índices de seletividade (IS >70). Os candidatos promissores apresentam alta atividade em microtecido cardíaco 3D, com drástica redução da carga parasitária. Nossos dados reforçam TcAC como alvo potencial a ser explorado na busca de novos fármacos ativos contra T. cruzi.

Palavras Chave

Trypanosoma cruzi; Doença de Chagas; quimioterapia; Anidrase Carbônica; Microtecido cardíaco 3D